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La estructura de la región MHC se conoce al menos en siete especies de mamíferos euterios placentarios , dos de aves, cinco peces teleósteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias en la organización de la región MHC entre los mamíferos euterios y los no mamíferos. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del pollo, que contiene sólo 19 genes en 92 kb. Así, se ha identificado que los marsupiales presentan una región MHC similar a la de mamíferos en tamaño y complejidad, pero también presenta características de organización similares a la región MHC de los no mamíferos, lo que revela una probable organización ancestral de esta región.

Por eso las proteinas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresión evite que el feto sea rechazado como un trasplante [1]. Los genes MHC se expresan de forma codominante. Así, un individuo heterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos de Clase-II, tres o cuatro de cada progenitor.

El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. Los genes MHC son enormemente polimórficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos de la población. Las regiones polimórficas de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el péptido que va a presentar al linfocito. Por esta razón, la zona de contacto de cada alelo de molécula MHC es muy variable, ya que los residuos polimórficos del MHC forman hendiduras específicas en las que las que sólo pueden introducirse cierto tipo de residuo del péptido, lo cual impone un modo de unión muy preciso entre el péptido y la molécula MHC.

De esta manera, las moléculas de MHC tienen una especificidad amplia para la unión de péptidos, puesto que cada molécula de MHC puede unir muchos, pero no todos los tipos de péptidos posibles. Esta es una característica esencial de las moléculas MHC: en un individuo concreto, bastan unas pocas moléculas diferentes para poder presentar una vasta variedad de péptidos.

Las variaciones en las secuencias de MHC responsables del polimorfismo resultan de la herencia de diferentes moléculas MHC, y no son inducidas por recombinación, como ocurre con los receptores de los antígenos.

Funciones de las moléculas MHC-I y II Ambos tipos de moléculas presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T, responsables de la respuesta inmune específica para eliminar el patógeno responsable de la producción de dichos antígenos. Sin embargo, las moléculas MHC de Clase-I y II corresponden a dos vías diferentes de procesamiento de los antígenos, y se asocian con dos sistemas diferentes de defensa inmunitaria:[5] Tabla 1. Esta propiedad es muy importante en el trasplante de órganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben "aprender" a reconocer las moléculas MHC propias del individuo, mediante el proceso complejo de maduración y selección que tiene lugar en el timo.

Sin embargo, una molécula MHC dada tiene una especificidad amplia, porque puede presentar muchos péptidos diferentes aunque no todos. Los complejos péptido-MHC-I pasan al aparato de Golgi, donde son glucosilados, y de ahí a vesículas secretoras, que se fusionan con la membrana celular, de forma que los complejos quedan expuestos hacia el exterior, permitiendo el contacto con los linfocitos T circulantes. Las moléculas MHC adquieren el péptido que presentan en el exterior de la membrana celular durante su propia biosíntesis, en el interior celular.

Es importante resaltar que las moléculas MHC-I adquieren péptidos que provienen de proteínas citosólicas, mientras que las moléculas MHC-II adquieren péptidos de proteínas contenidas en vesículas intracelulares. Las moléculas MHC sólo se expresan de forma estable en la membrana celular si tienen un péptido cargado: la presencia del péptido estabiliza la estructura de las moléculas MHC, las moléculas "vacías" se degradan en el interior celular. Las moléculas MHC cargadas con un péptido pueden permanecer en la membrana durante días, el tiempo suficiente para asegurar que un linfocito T adecuado reconozca el complejo e inicie la respuesta inmunitaria.

En cada individuo, las moléculas MHC pueden presentar tanto péptidos extraños procedentes de patógenos como péptidos procedentes de las proteínas propias del individuo. Los péptidos propios, por otro lado, no pueden iniciar una respuesta inmune excepto en los casos de las enfermedades autoinmunes , porque los linfocitos T específicos para los antígenos propios son destruidos o inactivados en el timo.

En el caso de un trasplante de órganos o de células madre , las moléculas HLA funcionan como antígenos: pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. La razón por la que los individuos reaccionan contra las moléculas MHC de otro individuo se comprende bastante bien. Durante el proceso de maduración de los linfocitos T, éstos son seleccionados en función de la capacidad de su TCR de reconocer débilmente complejos "péptido propio:MHC propio".